Аннотация

Джинура Прокумбенс, Gynura procumbens (Лур.) Merr. (Семейство астровые) – лекарственное растение, обычно встречающееся в странах тропической Азии, таких как Китай, Таиланд, Индонезия, Малайзия и Вьетнам. Традиционно широко используется во многих разных странах для лечения широкого спектра заболеваний, таких как: сахарный диабет, гипертония, ревматизм. Джинура обладает высоким терапевтическим потенциалом для лечения различных заболеваний, что делает его мишенью для фармакологических исследований, направленных на подтверждение и предоставление научных доказательств традиционных утверждений о её эффективности.

 Несмотря на значительный прогресс в исследованиях по G. procumbens, на сегодняшний день нет обзорного документа, в котором были бы собраны сообщения о её биологической активности. Целью данного обзора является предоставление обзора биологической активности Джинуры прокумбенс на основе сообщений об исследованиях in vitro и in vivo. 

Вкратце, сообщалось что она проявляет гипотензивную, кардиопротекторную, антигипергликемическую, улучшающую фертильность, противоопухолевую, противомикробную, антиоксидантную, органопротекторную и противовоспалительную активность. Коммерческие применения также были обобщены в этом докладе на основе существующих патентов. Собранные данные иллюстрируют, что правильно выращенное растение является потенциальным природным источником соединений с различными фармакологическими действиями, которые могут быть использованы для разработки новых терапевтических средств.

Введение

Джинура прокумбенс – небольшое растение ~ 1-3 м в высоту. Стебли мясистые, а листья яйцевидно-эллиптические или ланцетные (Рахман и Асад, 2013). У него есть научные названия-синонимы, такие как Gynura sarmentosa DC и Cacalia sarmentosa Blume (Quattrocchi, 2012). Листья растения широко употребляются в пищу, и научно доказано, что они безопасны для употребления (Rosidah et al., 2008). В Малайзии свежие листья G. procumbens обычно употребляют в сыром виде, а в Таиланде листья также используются для приготовления пищи (Kaewseejan et al., 2015). На малайском языке G. procumbens называется Sambung Nyawa, что означает “продление жизни”, а на китайском её называют Bai Bing Cao, что означает “от 100 болезней” (Bodeker et al., 2009). Это связано с тем, что она используется в традиционной медицине как системно, так и для местного применения для лечения различных типов заболеваний (Krishnan et al., 2015). Например, она широко используется для облегчения дискомфорта в почках в Индонезии, а во Вьетнаме люди используют её для лечения лихорадки. В Таиланде обычно используется для облегчения воспаления, ревматизма и лечения вирусных заболеваний (Виарт, 2006). Её полезные свойства  объясняются присутствием биологически активных соединений, таких как флавоноиды и гликозиды (Akowuah et al., 2001, 2002).

На протяжении многих лет интенсивные исследования, проведенные в отношении Джинуры, предоставили обширные научные доказательства её терапевтического потенциала. Целью данного доклада является предоставление обзора биологической активности Джинуры со ссылкой на доступную литературу. Также подчеркивается огромный потенциал её медицинского применения, основанный на обобщении научных результатов исследований этого растения.

Биологическая активность

Антигипертензивная и кардиопротекторная активность

Гипертония является ключевым фактором риска нескольких сердечно-сосудистых заболеваний, включая ишемическую болезнь сосудов и инсульт (Lu et al., 2012). За последние несколько десятилетий были предприняты значительные усилия для изучения лекарственных растений с антигипертензивным терапевтическим эффектом, включая Джинуру Прокумбенс (Lam et al., 1998). На сегодняшний день сообщалось, что введение в пищевой рацион G. procumbens приводит к значительному снижению систолического кровяного давления и среднего артериального давления (Hoe and Lam, 2005; Kim et al., 2006; Hoe et al., 2007). Кроме того, лечение экстрактом G. procumbens также привело к значительному снижению частоты сердечных сокращений, сильным отрицательным хронотропным и отрицательным ионотропным эффектам в правом и левом предсердиях соответственно (Hoe et al., 2011; Kaur et al., 2012; Abrika et al., 2013).

Ангиотензинпревращающий фермент (Ang) важен для регуляции кровяного давления. Он превращает Ang I в Ang II, пептидный гормон с мощным сосудосуживающим действием (Lote, 2006). Интересно, что снижающий кровяное давление эффект G. procumbens был связан с его ингибирующим действием на активность ангиотензинпревращающего фермента (Hoe et al., 2007). В дополнение к этому, G. procumbens оказывает прямое ингибирующее действие на активность Ang II. Это было продемонстрировано в исследовании, в котором сообщалось об ингибировании Ang II-индуцированного сокращения колец аорты, обработанных фракцией G. procumbens (Poh et al., 2013). Что касается механизма действия, G. procumbens, возможно, противодействует сосудосуживающему эффекту Ang II через эндотелийзависимые пути, которые включают активацию оксида азота и высвобождение простагландина (Poh et al., 2013). Это подтверждается снижением ингибирующего действия водной фракции G. procumbens на Ang II-индуцированное сокращение в присутствии ингибитора циклооксигеназы и ингибитора эндотелиальной синтазы оксида азота (Poh et al., 2013). Это также было подтверждено результатами другого исследования, в котором был обнаружен повышенный уровень оксида азота в сыворотке крови у получавших экстракт G. procumbens (Kim et al., 2006).

Другим возможным механизмом сосудорасширяющего действия G. procumbens является ингибирование внеклеточного притока²⁺ Ca. Было показано, что экстракты G. procumbens противодействуют сужению сосудов, вызванному фенилэфрином, хлоридом кальция и калия. Вероятно, это было связано с блокировкой кальциевых каналов, управляемых рецепторами и / или зависящих от напряжения, а также открытием калиевых каналов (Hoe et al., 2011; Ng et al., 2013). Таким образом, G. procumbens потенциально служит антигипертензивным средством с кардиопротекторной активностью благодаря своей способности воздействовать на различные механизмы, включая ренин-ангиотензиновую систему и поступление кальция, которые играют решающую роль в патофизиологии гипертонических состояний.

Антигипергликемическая активность

 Джинура Прокумбенс используется для лечения диабета в традиционной медицине, и о его гипогликемическом эффекте сообщалось в исследованиях in vivo(Hamid et al., 2004; Algariri et al., 2014). Одним из интригующих открытий, касающихся G. procumbens, является его специфичность в индуцировании гипогликемического эффекта только у больных диабетом, поскольку было показано, что она вызывает значительное снижение уровня глюкозы в крови натощак и подавление повышения уровня глюкозы во время теста на толерантность к глюкозе у больных диабетом, но не у здоровых (Zhang and Tan, 2000; Algariri et al., 2013).

Было исследовано влияние лечения G. procumbens на уровень инсулина. Хамид и др. (2004) сообщили о стимуляции клеточных линий, секретирующих инсулин, экстрактом G. procumbens. Однако воздействие экстракта G. procumbens на клональные клетки поджелудочной железы не стимулировало секрецию инсулина (Hassan et al., 2008). Эти противоречивые результаты могут быть связаны с разной реакцией разных клеточных линий на лечение G. procumbens. Таким образом, её влияние на секрецию инсулина было дополнительно проверено с помощью исследований in vivo. Однако не наблюдалось существенных изменений уровня инсулина в плазме крови у получавших экстракты, что подразумевает, что гипогликемическая активность G. procumbens не зависит от инсулинотропной активности, а может быть обусловлена ее внепанкреатическим эффектом (Hassan et al., 2008; Lee et al., 2012).

Другие пути, изученные в исследовании, включают эксперименты по противодиабетическому эффекту G. procumbens с акцентом на активность поглощения глюкозы. Результаты показали, что лечение G. procumbens стимулировало поглощение глюкозы адипоцитами 3T3. Кроме того, обнаружено усиление активности в присутствии инсулина (Bohari et al., 2006). Затем была проведена дальнейшая валидация с помощью работы in vivo. Отчет показал повышенное поглощение глюкозы мышечной тканью страдающих диабетом, что указывает на прямое влияние экстракта G. procumbens на поглощение и утилизацию глюкозы на периферических уровнях (Hassan et al., 2010).

Что касается метаболических путей, обнаружено, что G. procumbens оказывает влияние на метаболизм глюкозы в печени. Было продемонстрировано, что она вызывает фосфорилирование и инактивацию киназы гликогенсинтазы 3 (GSK3) в печени страдающих диабетом, что позволяет предположить, что гипогликемическое действие G. procumbens обусловлено либо прямым, либо косвенным воздействием на активность вышестоящих компонентов в сигнальном пути инсулина (Gansau et al., 2012). Кроме того, она стимулировала повышение активности глюкокиназы и пируватдегидрогеназы и фосфорилирование АТФ-цитрата, которые, как известно, играют важную роль в метаболизме глюкозы (Kang et al., 2015). Кроме того, после лечения также было обнаружено повышение специфической активности печеночной гексокиназы, фосфофруктокиназы и фруктозо-1,6-бисфосфатазы. Это указывает на то, что G. procumbens стимулировала увеличение утилизации глюкозы в печени и снижала выработку эндогенной глюкозы (Lee et al., 2012).

Также была проведена работа по изучению гипогликемического эффекта G. procumbens в сочетании с другими растительными препаратами. Наблюдалось достижение более сильного гипогликемического эффекта при использовании G. procumbens вместе с Azadirachta indica или Andrographis paniculata (Прамоно и Нугрохо, 2015). Предполагается, что синергетический эффект связан с разнообразием активных соединений, присутствующих в комбинации экстрактов (Sunarwidhi et al., 2014). В целом, имеющиеся данные свидетельствуют о наличии биоактивных компонентов, которые обладают инсулиномиметическими свойствами у G. procumbens (Hassan et al., 2010).

Активность, повышающая сексуальную и репродуктивную функцию

Помимо непосредственного лечения диабета, исследования G. procumbens также изучили его потенциал в лечении бесплодия, которое является одним из осложнений диабета (Ramalho-Santos et al., 2008). Было обнаружено, что G. procumbens оказывает влияние на сексуальную и репродуктивную функцию, поскольку лечение G. procumbens значительно увеличивало количество сперматозоидов, подвижность сперматозоидов и снижало процент смертности сперматозоидов у страдающих диабетом (Sani et al., 2008). G. procumbens также было продемонстрировано, что procumbens обладает свойствами афродизиака, о чем свидетельствует увеличение частоты сношений (Noor and Radzuan, 2012). Обнаружено, что с точки зрения ферментативной активности, G. procumbens повышает активность тестикулярной лактатдегидрогеназы (Hakim et al., 2008). Это открытие может быть связано с улучшением фертильности, поскольку известно, что лактатдегидрогеназа играет решающую роль в сперматогенезе (Kaur and Bansal, 2004). В целом, исследования ясно показывают, что G. procumbens может улучшать репродуктивную функцию бесплодных мужчин, страдающих диабетом, особенно за счет увеличения количества сперматозоидов, их качества и подвижности.

Противоопухолевая активность

Джинура прокумбенс долгое время использовалась в качестве традиционного средства лечения таких видов рака, как лейкемия, рак матки и молочной железы (Agustina et al., 2006). Это побудило на научные исследования противоопухолевой активности G. procumbens(Maw et al., 2011). Так-же обнаружено, что краткосрочное (10 недель) применение этанолового экстракта подавляет прогрессирование индуцированного нитрохинолином 1-оксидом канцерогенеза языка на начальной стадии. Так-же было продемонстрировано, что более длительный период (26 недель) приема приводит к значительному подавлению канцерогенеза полости рта (Agustina et al., 2006). Так-же было показано, что этанольный экстракт эффективен против канцерогенного действия 7,12-диметилбенз (а) антрацена на печень (Nisa et al., 2012). G. procumbens так-же была протестирована на клеточной линии остеосаркомы. Лечение привело к ингибированию клеточной пролиферации и, как наблюдалось, подавляло инвазивные и миграционные способности раковых клеток (Wang et al., 2013). Недавно было показано, что этанольный экстракт G. procumbens вызывает примерно на 80% уменьшение вызванных азоксиметаном аберрантных очагов крипт, что указывает на потенциал в профилактике рака толстой кишки (Shwter et al., 2014). G. procumbens также продемонстрировала свой потенциал в профилактике рака молочной железы. Было показано, что она вызывает эффективное подавление пролиферации рака молочной железы и эпителиальных клеток молочных желез. Кроме того, дальнейшие проведенные исследования доказали, что лечение G. procumbens смогло снизить частоту опухолей (Meiyanto et al., 2007; Hew et al., 2013; Gofur et al., 2015).

С механической точки зрения, G. procumbens ингибирует начальную фазу канцерогенеза. Обработка этанольным экстрактом вызывала значительное снижение экспрессии и активности ферментов цитохрома Р-450, таких как CYP3A4, CYP1A2 и CYP1A1 (Afandi et al., 2014; Ghofur et al., 2015). Это ингибирование может привести к снижению риска развития рака, поскольку это приведет к снижению превращения соответствующих проканцерогенов в триггеры рака (Afandi et al., 2014). Кроме того, было показано, что лечение G. procumbens стимулирует экспрессию глутатионтрансферазы, которая участвует в детоксикации канцерогенных соединений. Эти активности помогают предотвратить образование рака на начальной стадии (Hamid et al., 2009; Ghofur et al., 2015).

Больные раком часто употребляют фитопрепараты в качестве дополнительной и альтернативной медицины во время прохождения химиотерапии (Cheng et al., 2010). В связи с этим были проведены исследования совместного лечения G. procumbens и химиотерапевтических препаратов. Комбинация экстракта G. procumbens с доксорубицином или 5-фторурацилом приводила к сильному синергетическому эффекту против клеток рака молочной железы и толстой кишки (Meiyanto and Jenie, 2007; Nurulita et al., 2011, 2012). Однако совместное лечение G. procumbens с цисплатином оказалось антагонистичным, поскольку эта комбинация не смогла дополнительно подавить пролиферацию раковых клеток (Nurulita et al., 2011). Это демонстрирует, что одновременное применение G. procumbens с различными химиотерапевтическими препаратами может приводить к различной эффективности лечения.

В целом, блокада путей ангиогенеза приведет к ингибированию роста, инвазии и метастазирования опухолевых клеток (Hamid et al., 2011). Было показано, что G. procumbens проявляет антиангиогенную активность, поскольку лечение вызывало ингибирование экспрессии фактора роста эндотелия сосудов и предотвращало образование новых кровеносных сосудов на оплодотворенных куриных яйцах (Jenie et al., 2006; Hamid et al., 2013).

Антимикробная активность

Растущая заболеваемость штаммами малярии, вирусами, а также бактериями, устойчивыми к имеющимся в настоящее время лекарственным средствам, делает поиск альтернативных терапевтических средств из травянистых растений ключевой областью интереса (Tan et al., 2015). О противоплазмозной активности G. procumbens впервые сообщили Vejanan et al. (2012). Исследование показывает, что экстракт G. procumbens проявляет химиосупрессивный эффект в отношении штаммов малярийных паразитов Plasmodium falciparum 3D7 и Plasmodium berghei NK65; возможно, путем прямого ингибирования GSK3 или непрямого действия на путь pi3K / Akt. Кроме того, было продемонстрировано, что этанольный экстракт надземных частей растения проявляет вирулицидную и противорепликативную активность в отношении вирусов простого герпеса ВПГ-1 и ВПГ-2. Это было подтверждено в клиническом исследовании на пациентах с рецидивирующим губным герпесом, где лечение растительными гелями G. procumbens уменьшило число пациентов, инфицированных ВПГ (Jarikasem et al., 2013). Между тем, антибактериальная активность G. procumbens также была протестирована с экстрактом, проявляющим антибактериальную активность в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, таких как Bacillus cereus, Pseudomonas aeruginosa, Vibrio parahaemolyticus и Salmonella typhi (Rahman and Asad, 2013; Zheng et al., 2014). Также наблюдалась противогрибковая активность G. procumbens в отношении таких грибов, как Candida albicans и Aspergillus niger. Результаты этих исследований предоставили подтверждающие данные, которые подтверждают традиционное использование G. procumbens при лечении инфекций, вызванных патогенами, такими как вирус простого герпеса и малярийные паразиты (Kaewseejan et al., 2012; Nasir et al., 2015).

Антиоксидантная активность

Антиоксидантную активность экстрактов G. procumbens оценивали с помощью анализа DPPH для измерения ее способности поглощать свободные радикалы (Akowuah et al., 2009; Afandi et al., 2014). В сравнительном исследовании этаноловый экстракт G. procumbens продемонстрировал самый высокий процент ингибирования DPPH (52,81%) среди различных типов растительных экстрактов, которые были протестированы (Maw et al., 2011). Между тем, восстанавливающая способность экстракта G. procumbens также была протестирована с использованием анализа, восстанавливающего содержание железа, который дополнительно доказал антиоксидантную способность, которой обладает это растение (Kaewseejan et al., 2015).

Также изучалось дальнейшее изучение антиоксидантной активности с помощью ряда различных анализов, включая эквивалент тролокса, анализ на β-каротин—линолевую кислоту и анализ на ингибирование ксантиноксидазы. На основании представленных данных было обнаружено, что G. procumbens проявляет значительную антиоксидантную активность (Rosidah et al., 2008). Поскольку перекисное окисление липидов является распространенным результатом окислительного стресса, антиоксидантный эффект G. procumbens был выявлен, когда он ингибировал перекисное окисление липидов со средней эффективной концентрацией 2,75 мг/ мл (Luerang et al., 2010; Kumar and Pandey, 2013). Кроме того, введение экстракта метанола перед индукцией окислительного стресса смогло обратить вспять повышение перекисного окисления липидов плазмы (Akowuah et al., 2012). Чтобы дифференцировать антиоксидантную способность различных частей G. procumbens, сравнительно недавнее исследование было проведено Krishnan et al. (2015). Исследование показало, что экстракт корня обладает самой высокой антиоксидантной активностью по сравнению с другими частями растения. На основании исследований, G. Procumbens  является мощным источником природных антиоксидантов, вероятно, из-за высокого содержания фенолов (Rosidah et al., 2008).

Эффект защиты органов

Также был оценен защитный эффект G. procumbens против повреждения тканей и органов организма. Было обнаружено, что G. procumbens оказывает гастропротекторный эффект, поскольку введение этанолового экстракта значительно уменьшало площади язв желудка; наблюдалось уменьшение подслизистого отека и инфильтрации лейкоцитов (Mahmood et al., 2010). Это открытие заинтриговало исследователей для дальнейшего изучения защитного действия G. procumbens. В исследовании повреждения кожи было обнаружено антифотостаряющее свойство G. procumbens, поскольку было обнаружено, что оно вызывает значительное ингибирование экспрессии матриксных металлопротеиназ, индуцированных ультрафиолетовым облучением в фиброфластах кожи человека (Kim et al., 2011). Результаты, полученные в обоих исследованиях, продемонстрировали, что защитные эффекты могут быть связаны с активностью G. procumbens по поглощению АФК (Mahmood et al., 2010; Kim et al., 2011).

Также известно, что G. procumbens эффективна в предотвращении прогрессирующих заболеваний почек. Было обнаружено, что водный экстракт растения вызывает ингибирование пролиферации мезангиальных клеток и синтеза ДНК. Было обнаружено, что за этот наблюдаемый эффект отвечает подавление белков-регуляторов клеточной пролиферации (Lee et al., 2007). Кроме того, было обнаружено, что G. procumbens обладает гепатопротекторным эффектом, поскольку было показано, что она ослабляет индуцированное этанолом накопление липидов в печени путем модуляции генов, связанных с метаболизмом липидов, в частности, через MAPK / SREBP-1c-зависимые и независимые пути (Li et al., 2015).

Основываясь на этих результатах, G. procumbens обладает значительным потенциалом в качестве органопротекторного средства; главным образом благодаря своим антиоксидантным свойствам, которые оказывают регулирующее действие на уровне экспрессии генов.

Противовоспалительная активность

В тайской народной медицине G. procumbens обычно используется для лечения воспаления (Виарт, 2006). Было показано, что она предотвращает увеличение толщины уха у мышей, вызванное воспалением от кротонового масла (Iskander et al., 2002). Кроме того, местное нанесение экстракта этанола на раны тестируемых животных показало значительные признаки заживления кожи, меньшую ширину рубца и значительно более быструю скорость заживления по сравнению с контрольной группой, получавшей физиологический раствор (Zahra et al., 2011). Кроме того, гистологический анализ также показал меньшее количество воспалительных клеток в грануляционной ткани области раны и большее количество коллагена с ангиогенезом.

Сравнительно недавно иммуномодулирующая активность G. procumbens была протестирована с использованием клеток селезенки. Обработка этаноловыми экстрактами листьев G. procumbens в дозах 0,1 и 1,0 мкг / мл вызывала более высокую пролиферацию CD4⁺CD25⁺, CD4⁺CD62L⁻, CD4⁺CD62L⁺, CD8⁺CD62L⁻ и CD8⁺CD62L⁺ Т-клеток, но более низкую пролиферацию клеток B220⁺ по сравнению с более высокой дозировкой в 10 мкг/ мл. Однако было показано, что при дозировке 10 мкг / мл она способствует высокой пролиферации В-клеток. Эти результаты продемонстрировали, что концентрация, используемая в эксперименте, является определяющим фактором для того, действует ли G. procumbens как иммуностимулятор или иммунодепрессант (Двиджаянти и Рифаи, 2014, 2015).

Воспаление и иммунная система тесно связаны между собой. Например, иммунная система играет решающую роль в патогенезе воспалительного заболевания, известного как атеросклероз, которое можно лечить с помощью статинов — препаратов, обладающих противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами (Shovman et al., 2002). Следовательно, противовоспалительная и иммуномодулирующая активность G. procumbens может быть использована вместо статинов для лечения воспалительных заболеваний или состояний, в которые вовлечена иммунная система.

Коммерческое использование

Среди существующих патентов, относящихся к G. procumbens, большинство из них относятся к препаратам традиционной китайской медицины, предназначенным для лечения различных заболеваний, включая рак матки (Liao, 2015), спондилез шейки матки (Shi, 2015) и хроническую язву кожи (Yang et al., 2015). Кроме того, она также используется в качестве ингредиента в специальных диетах для пациентов с такими заболеваниями, как болезни сердца (Chen et al., 2013b) и печени (Chen et al., 2013a). В пищевой промышленности включена в состав таких продуктов, как чай (Hu, 2014; Liao et al., 2014; Liu, 2015), кимчи (Jang, 2013), кофейный порошок (Park, 2015), шоколад (Jang, 2014), конфеты (Xie, 2007c) и жевательная резинка (Xie, 2010). Сообщается также о применении G. procumbens в средствах личной гигиены и косметических средствах, включая раствор для мытья рук (Xie, 2009), дезинфицирующее средство для рук (Xie, 2007a), спрей для полости рта (Xie, 2007b), маски для лица (Yuan and She, 2014) и кремы для ухода за кожей (Xie, 2007d). Эти патенты продемонстрировали высокую коммерческую ценность G. procumbens и разнообразие её применений в ряде отраслей промышленности.

Заключение

Таким образом, продемонстрировано, что G. procumbens обладает высокой терапевтической ценностью и обладает огромным потенциалом для применения при разработке медицинских методов лечения, а также потребительских товаров. Её разнообразные фармакологические эффекты и биологические свойства в основном объясняются содержанием в ней флавоноидов (рисунок (рис. 1). Тем не менее, все еще имеются ограниченные знания относительно лежащих в основе механизмов действия и точных химических составляющих. Для разработки стандартизированных лекарств или растительных продуктов необходимы дальнейшие исследования, разъясняющие механизмы, лежащие в основе биологической активности.